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2020年5月14日國家藥監局發布了《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》，
接著，2020年6月1日國家藥監局藥審中心（CDE）又發布了《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南 （征求意見稿）》，
2020年10月21日藥審中心組織制定了《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南（試行）》，
這意味著化藥注射劑仿制藥一致性評價正式拉開序幕，包裝密封性驗證作為一致性評價中的主要技術要求之一. 
 
附件
化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南（試行）
 
一、概述
包裝系統是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術指南主要適用于化學藥品注射劑包裝系統。注射劑的包裝系統應能保持產品內容物完整，同時防止微生物侵入。
包裝系統密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續符合安全與質量要求的能力。包裝系統密封性檢查（package integrity test），或稱為容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
本技術指南主要參考國內外相關技術指導原則和標準起草制訂，重點對注射劑包裝系統密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現階段化學藥品注射劑的研究和評價工作的開展。
本技術指南的起草是基于對該問題的當前認知，隨著相關法規的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本技術指南將不斷修訂并完善。

二、總體考慮
注射劑包裝系統的泄漏類型主要包括：1）微生物的侵入；2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入；3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。
注射劑包裝系統密封性質量要求可分為：1）需維持無菌和產品組分含量，無需維持頂空氣體；2）需維持無菌、產品組分含量和頂空氣體；3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開后，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。應根據產品特點開展注射劑包裝系統密封性的相關研究。
注射劑包裝系統密封性符合要求，通常是指包裝系統已經通過或能夠通過微生物挑戰測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質量的泄漏。基于科學研究和風險評估，應考慮包裝組成和裝配、產品內容物以及產品在其生命周期中可能暴露的環境等確定最大允許泄漏限度。如果一個包裝系統的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認為該包裝系統密封性良好。
包裝系統密封性研究開始于產品的開發階段，并持續貫穿整個產品生命周期。（1）在產品開發初期應進行包裝密封系統設計選擇和質量控制，包括包裝組件系統來源、物理指標、部件尺寸、匹配性等；（2）產品工藝的開發，注意對與密封性相關的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數進行研究和控制；（3）密封性檢查方法的開發和驗證，關注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證；（4）穩定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統密封性測試作為無菌檢查的替代；（5）商業化生產中建立包裝系統密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數據，有益于發現和規避損害包裝密封性的操作偏離；（6）藥品上市后變更可能影響包裝密封性時，應考慮對其包裝系統密封性進行再評估和再驗證。

三、包裝系統密封性研究驗證及生命周期的管理
1、包裝密封系統的設計選擇
產品包裝的設計選擇應基于注射劑的質量需求（如產品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產品內容物、生產工藝、穩定性需求、儲存和分發環境、產品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。
2、產品工藝開發及驗證
產品工藝開發階段需關注影響包裝密封性的關鍵因素，如關鍵步驟、工藝條件、生產線及該包裝系統的歷史經驗。
注射劑包裝系統的密封性應當經過驗證，為提供在最嚴格條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產的樣品，還要考慮產品的儲運、使用等對包裝系統密封性的影響。包裝開發和后續驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規定的運行參數下，持續生產出質量可靠、包裝符合要求的產品。
3、包裝密封性檢查方法的選擇
包裝密封性檢查應考慮包裝的類型、預期控制要求，根據藥品自身特點、生產工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：

^a參考國內外相關指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關系在理論上是大致相當，而非絕對。具體數值會隨產品包裝、檢測儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。
氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關系

密封性檢查方法優選能檢測出產品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產品最大允許泄漏限度水平或產品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養基種類和暴露時間等。
4、包裝密封性檢查方法驗證
密封性檢查方法需進行適當的方法學驗證。重點關注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。
方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品，對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產品的典型方式進行組裝。
用于驗證的包裝樣品批次和數量主要基于包裝產品的復雜性、產品的質量需求和生產商之前的經驗積累，根據風險評估結果制定。
5、穩定性考察的密封性要求
注射劑穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應進行方法學驗證。
6、擬定生產階段的密封性檢查
擬定生產階段的密封性檢查應采用經過驗證的測試方法。
保證包裝系統密封性主要取決于良好的產品設計（包裝的選擇）及產品生產過程的控制，而不僅僅依靠在線性能測試或最終產品的檢驗，因為并非所有的包裝系統密封性缺陷都能夠被輕易檢測到。
基于風險評估，以及產品開發、驗證、生產階段積累的包裝密封性數據，開展商業化生產密封性檢查。熔封的產品（如玻璃或塑料安瓿等）應當作100%的密封性檢測，其他包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。對于大容量軟袋包裝等風險較高的產品，建議在工藝驗證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認擬定的包裝材料、生產工藝的可行性；在商業化生產中科學制定取樣計劃，增加取樣數量和頻次；具備條件的進行100%密封性檢查。
7、藥品上市后的變更研究
當包裝設計、包裝材料和/或生產工藝條件等變更可能影響包裝密封性時，應考慮對產品包裝系統密封性進行再評估和再驗證。

四、附件
最大允許泄漏限度
最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）是指產品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在這個泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影響產品安全性和質量的泄漏風險，可保證產品在貨架期內及使用過程中符合相應的理化及微生物質量要求。
確定包裝系統的最大允許泄漏限度通常基于科學和風險，應綜合考慮包裝組成和裝配、產品內容物以及產品在其生命周期中可能暴露的環境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風險很小；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風險。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10^-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風險的微生物侵入或液體泄漏，可不進行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰研究。

五、參考文獻
1. 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》（2020年第2號）
2. 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）（衛生部令第79號）
3. 《藥品GMP指南 無菌藥品》中國醫藥科技出版社, 2011.
4.《藥品生產驗證指南》化學工業出版社, 2003.
5. USP