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原輔料相容性主要是用于在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)考察向原料中過于處方量的輔料，在劇烈的存放條件下，預(yù)測(cè)原料與輔料間可能存在的穩(wěn)定問題。

原輔料相容性試驗(yàn)進(jìn)行之前可以先通過對(duì)于原料藥理化性質(zhì)、粉體學(xué)性質(zhì)如粒度，晶型等的了解，研究其結(jié)構(gòu)特征，預(yù)測(cè)其可能存在的不穩(wěn)定性問題。同時(shí)，原輔料相容性也是承接制劑處方前研究與制劑處方工藝開發(fā)的橋梁，其主要用于處方中輔料的篩選，輔料的性質(zhì)同樣重要，比如其粒度、pH值等。

一、通常原輔料相互作用后導(dǎo)致的藥物不穩(wěn)定可以歸咎為以下3種情況：

1、由原輔料本身造成，包括原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)、水分、雜質(zhì)、比表面積、晶型等；

2、處方設(shè)計(jì)造成，包括原輔料比例、混合方式、制粒方式、包裝等；

3、外圍環(huán)境導(dǎo)致，包括溫度、濕度、光照等。以下我們簡(jiǎn)單解析了些需要關(guān)注以及經(jīng)常出現(xiàn)的原輔料相容性問題。

二、原料穩(wěn)定性研究與化合物結(jié)構(gòu)

1、原料藥穩(wěn)定性研究是其質(zhì)量控制重要的組成部分，需要通過設(shè)計(jì)一些列的實(shí)驗(yàn)去揭示其可能存在的穩(wěn)定性問題。

穩(wěn)定性試驗(yàn)通常包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)等。影響因素試驗(yàn)主要是考察原料藥對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。

加速試驗(yàn)是考察原料藥或制劑在高于長(zhǎng)期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件。

長(zhǎng)期試驗(yàn)則是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期/復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持。原料的穩(wěn)定性研究可以充分說明原料自身可能存在的穩(wěn)定性問題，原料的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可以作為原輔料相容試驗(yàn)的對(duì)照。

2、原料在生產(chǎn)與儲(chǔ)存的過程中可能會(huì)引入一些雜質(zhì)，研究其雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，在一定程度上可以為原輔料相容性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)輔料的選擇上提供依據(jù)，比如說原料中某一雜質(zhì)易于與過氧化物發(fā)生反應(yīng)，我就需要格外關(guān)注輔料中存在過氧化物殘留的輔料，如聚維酮；原料的某一雜質(zhì)易于被金屬離子所催化，含有金屬離子或者存在金屬離子殘留的化合物就需要格外的關(guān)注，如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣等。

3、原料藥化合物分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可能成為原輔料不相容的高發(fā)地帶，比如具有伯胺以及仲胺的基團(tuán)易于發(fā)生美拉德反應(yīng)；酰胺鍵，酯鍵易于發(fā)生水解反應(yīng)，重點(diǎn)關(guān)注環(huán)境中的水分以及輔料的引濕性，通常金屬離子也能催化化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生。

4、在原輔料試驗(yàn)進(jìn)行之前需要關(guān)注一下原料的粒度以及晶型對(duì)于原輔料相容性的影響。通常而言，粒度越小，原輔料間接觸的越緊密，越易于發(fā)生反應(yīng)，一般原輔料的處理上也會(huì)進(jìn)行研磨與過篩，更甚者還會(huì)壓制成片子。當(dāng)然，進(jìn)行這些處理之前，需要進(jìn)行藥物晶型穩(wěn)定的研究。

三、輔料自身的性質(zhì)與特點(diǎn)

原輔料相容性通過設(shè)計(jì)成原料藥與輔料二者的二元混和系統(tǒng)，考察原料-輔料之間可能存在理化性質(zhì)的方面的相互作用。當(dāng)然，由于輔料自身的一些特點(diǎn)，其通常不是化學(xué)物的形式存在，而是多種物質(zhì)共同組成的一個(gè)混合物。那么，原料-輔料之間的作用，就不僅僅局限于原料-輔料之間，可以擴(kuò)展至原料-輔料中的雜質(zhì)，輔料-輔料之間，輔料雜質(zhì)-輔料雜質(zhì)之間，其中輔料中雜質(zhì)容易與原料藥出現(xiàn)相容性問題。

四、小結(jié)

原輔料相容性試驗(yàn)不是任意的選擇輔料種類去進(jìn)行的試驗(yàn)，這樣只會(huì)增加質(zhì)量檢測(cè)的負(fù)擔(dān)；原輔料相容性試驗(yàn)同時(shí)也不是指導(dǎo)原則中所推薦的“按圖索驥”的試驗(yàn)，需要依據(jù)藥物特點(diǎn)特征合理的設(shè)計(jì)，比如試驗(yàn)條件選擇問題，原輔料比例問題。同時(shí)，原輔料相容性不是不允許出現(xiàn)不相容的試驗(yàn)，越早發(fā)現(xiàn)越有助我們即使修改處方，原輔料相容性最終的目的還不是為了保證原料與輔料之間“相安無事，其樂融融”，最終保證制劑貨架期的穩(wěn)定性。